《智慧芽：2024ADC研发中的最新技术和知识产权趋势报告（35页）.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《智慧芽：2024ADC研发中的最新技术和知识产权趋势报告（35页）.pdf（35页珍藏版）》请在本站上搜索。 1、ADC研发中的最新技术和知识产权趋势智慧芽生物医药2024年10月前言抗体-药物偶联物（ADC）疗法是一种先进的治疗技术，由抗体、化学连接子和细胞毒性有效载荷组成，它解决了传统化疗的局限性。本文探讨了ADC疗法的关键技术要素和进展，重点关注抗体的开发、连接子分类以及细胞毒性有效载荷的输送。全球癌症发病率的上升推动了对抗癌药物的不断投资，从而在ADC疗法市场上实现了显著增长。在过去的二十年中，已经取得了显著的进展，截至2024年已有14种针对不同癌症的ADC治疗获得批准。针对血液学恶性肿瘤和实体瘤的多种ADC疗法已经出现，目前全球范围内，有200多个ADC候选药物正在进行临床试验。近年来，ADC2、疗法的临床试验数量显著增加，特别是在2022年启动了许多新疗法。研发动态和专利申请也有所加强，特别是来自像罗氏、阿斯利康、辉瑞、艾伯维、再生元和第一三共等MNC公司；国内公司中恒瑞医药、百利天恒、宜联生物、映恩生物、科伦博泰等也布局广泛并完成多个重磅出海；国内外公司的积极参与不仅推动了ADC疗法的发展，也为患者提供了更多的治疗选择。随着技术的不断进步和创新，ADC疗法在癌症治疗领域的应用前景十分广阔。ADC疗法在抗癌治疗中具有巨大的潜力，但同时也面临着一些挑战，包括有效载荷可能过早释放和免疫相关副作用。正在进行的创新研究对于推进ADC疗法至关重要。未来的发展方向可能包括新型的偶联方法、新类型的3、连接子设计、高效的有效载荷输送技术，以及与纳米技术等的结合，这些都有可能推动ADC疗法在抗癌治疗中的应用。目录第一章 ADC治疗技术的背景041.1靶抗原的选择1.2靶向癌细胞的抗体1.3连接子1.4细胞毒性的有效载荷1.5偶联的方式第二章 生物制药市场趋势和ADC疗法的发展142.1 全球生物制药市场趋势2.2 ADC疗法批准和发展的全球趋势2.3 ADC的临床现状、挑战和前景第三章 生物制药专利趋势和ADC治疗专利趋势243.1 全球生物制药专利趋势3.2ADC疗法的全球专利格局3.3 ADC治疗的主要专利申请人和市场分析3.4 ADC治疗关键技术专利组合分析第四章 总结和展望313智慧芽4、生物医药2024年7月第一章 ADC治疗技术的背景5抗体-药物偶联物（ADC）疗法技术是一种先进的治疗手段，旨在克服传统癌症化疗的局限性。ADC疗法是利用抗体的靶向选择性和细胞毒性药物的杀伤效果来增强治疗效果的同时最小化副作用的下一代抗癌治疗技术之一。这项技术涉及使用一种药物，该药物由与抗体化学连接的低分子量细胞毒性剂（化疗药物）组成，该抗体通过化学连接子与癌细胞表面过表达的特定抗原相互作用（图1）。这种结构允许将细胞毒性药物靶向输送到癌细胞，提高抗癌治疗的有效性，同时最小化不良反应。图1 ADC的结构和特点1最佳的ADC疗法的特点在于其能够保持在血液中的稳定性，准确到达目标癌细胞，并最终在近5、距离释放细胞毒性有效载荷以有效治疗。实现这些目标的ADC的基本组成部分包括针对癌细胞表达的抗原设计的肿瘤靶向抗体，以及连接子和细胞毒性有效载荷。这些组成部分的偶联方法也是ADC制造中的一个关键技术，这些元素的精确组装实现后，确保了最佳的治疗效果。ADC进入血液循环后，与肿瘤细胞表面抗原结合，形成 ADC抗原复合物，通过内吞作用进入到肿瘤细胞中，进而经过溶酶体的降解，释放细胞毒素，结合至 DNA 或微管蛋白，抑制肿瘤细胞DNA复制或阻滞细胞周期，诱导肿瘤细胞死亡。一些疏水性小分子毒素还可通过细胞扩散，对邻近肿瘤细胞产生杀伤活性，称为。对于部分抗体靶标异质性表达的肿瘤，旁观者效应是ADC杀伤肿瘤细6、胞的关键机制。ADC的抗癌活性还与ADCC、ADCP及 CDC有关。旁观者效应图2 ADC的作用机制3261.1靶抗原的选择图3 检索处于临床及上市阶段的ADC药物4癌细胞上表达的目标抗原充当ADC疗法的导航系统，决定了识别癌细胞和传递细胞毒性有效载荷的机制。选择理想的目标抗原是此过程中的第一个关键考虑因素。理想靶抗原的选择标准通常涉及其在癌细胞中的过表达，并在健康组织中低表达或不表达，以限制靶标的肿瘤外毒性；靶抗原应在靶细胞表面均匀表达，理想抗原的脱落也应尽可能少，以防止游离抗原结合血液循环中的mAb，从而使后者提前失活。目前已开发的ADC疗法选择了HER2、Trop2、Nectin4和EG7、FR等作为实体瘤的目标抗原，以及CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b作为血液学恶性肿瘤的目标抗原。这些抗原之所以被选中，是因为它们在癌细胞中的过表达以及它们适合有效的ADC疗法。5在智慧芽新药情报库（Synapse）中的药物类型分类中，通过AI大模型加人工标引，做了ADC药物的分类。如图3所示，在药物类型栏中检索ADC药物，并且选择处于临床各个阶段及批准上市的药物，找到282款药物，点击图3右上角的问答模式，可以进入到智慧芽AI大模型产品芽仔生物医药的界面中。图4 智慧芽生物医药大模型产品和GPT4对比7图5 基于药物研发进度统计排名前10的靶点6点击图3右下角的搜索按8、钮，可以进入到这282个ADC药物的统计页面中。分析抗原相关的排名前十的靶点，如图5牛眼图所示，基于药物研发进度统计排名前10的靶点包括HER2（18个药物）、HER2 x Tubulin（12个药物）、Trop-2（11个药物）、CLDN18.2（11个药物）、HER2 x TOP1（7个药物）、CD276（7个药物）、TOP1 x Trop-2（6个药物）、nectin-4（6个药物）、HER3（6个药物）和5T4（5个药物），查看具体详情可以点击图6引用的链接。6芽仔生物医药集成了智慧芽自主研发的700亿参数生物医药大模型（PharmaGPT）。该模型结合了知识增强和行业逻辑，确保了信息9、处理的准确性和合规性，有效解决了信息幻觉问题。通过融合命名实体识别（NER）、化学式图像识别技术以及医药知识图谱等尖端算法，PharmaGPT构建了一个全面的数据处理框架。在模型训练过程中，PharmaGPT动用了超过200张A800 GPU，处理了约200G的纯文本数据，整合了1600万+医药专利、1000万+生命科学论文、100万+行业新闻、20 万+临床试验数据、5万+医药政策文件等，这种深度垂直的数据训练，确保了生物医药芽仔能够为用户提供一站式、高可信度的数据查询与回答。在考试能力、机器翻译、分类能力等多个维度，PharmaGPT均展现出超越GPT-4的卓越性能。特别值得一提的是，在国10、家职业药师资格考试中，PharmaGPT不仅全项通过，更超越了GPT-4，彰显了其在专业领域内的卓越表现。8根据智慧芽新药情报库（Synapse）中的统计数据，处于临床及上市阶段的靶点抗原信息截止2024年10月16日有137条，结合中国医科大学最新发表的一篇综述（Biomedicine&Pharmacotherapy 177(2024)117106），列举关键的一些靶点如下图。图7 列举的临床阶段靶抗原基于药物数量统计排名前10的机构包括艾伯维、辉瑞、阿斯利康、BSP Pharmaceuticals、苏州宜联、江苏恒瑞、默克、百利天恒、映恩生物和杭州多禧。图6 排名前10的机构691.2靶向11、癌细胞的抗体图8 IgG四个亚类的结构7针对癌细胞的抗体在促进目标抗原与ADC之间的特异性结合中发挥关键作用。这些抗体应该对目标抗原表现出高结合亲和力、低免疫原性以及延长的半衰期。在ADC疗法发展的初期阶段，通常使用来自小鼠的抗体。然而，由于严重的免疫副作用，特别是与小鼠抗体相关的，目前的趋势主要倾向于使用通过重组技术生产的人源化抗体。人源化抗体是通过将小鼠抗体的关键区域整合到人类抗体框架中来生成的。这种方法保留了小鼠抗体的特异性和高结合亲和力，同时最小化了在人体中引发免疫反应的风险。向人源化抗体的转变显著促进了ADC疗法的安全性和有效性。表1 不同 IgG 亚型的特点2目前，大多数用于治疗A12、DC的抗体是免疫球蛋白G(IgG)，其中包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四种亚型。目前仅有IgG1和IgG4成功应用于ADC。IgG2虽然能有效触发补体效应，但容易形成二聚体，导致ADC的药物聚集和失活。IgG3对受体的结合亲和力低，容易产生免疫原性。因此，IgG3更容易被清除。IgG2和IgG3的这些劣势，使得它们很少被用作ADCs中的抗体成分。IgG4可通过与另一IgG4抗体的半抗体交换形成新的双特异性抗体(BsAbs)，但这会降低ADC的有效性和稳定性。相比之下，IgG1亚型在血清中含量最高，它具有内在的抗肿瘤活性，强大的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞13、毒性（CDC），所有这些都使得抗体药物偶联物能够浸润肿瘤细胞。因此，IgG1是抗体药物偶联物中最常见的抗体成分。C1q能够识别并结合抗原，从而激活T细胞和B细胞的免疫应答。在细胞免疫应答过程中，C1q与MHC分子结合，引导抗原呈递给T细胞，从而激活T细胞的细胞毒性反应。抗体由两条重链和两条轻链组成。它有两个抗原结合片段（Fab），负责介导抗原识别，以及一个恒定片段（Fc），在调节免疫功能和抗体稳定性方面发挥着关键作用。抗体的分子量可以达到大约150 kDa，这限制了药物渗透到肿瘤中的效率。7总之，理想的抗体应该具有，以实现ADCs在体内的有效传递。然而，即使具备这些特性，最近的一项研究表明，注14、入患者体内的ADCs只有一小部分能够到达肿瘤细胞。低免疫原性、强特异性、高内化效率和长的半衰期7101.3 连接子（Linker）ADC中的连接子在串联抗体和细胞毒性药物方面发挥着至关重要的作用，是ADC稳定性和载荷药物释放特性的关键决定因素。这反过来又显著影响治疗效果。理想的连接子应避免引起ADC聚集，防止在血液中过早释放有效载荷，并在目标位置精确释放活性药物。根据细胞代谢过程，连接子大致分为两种主要类型：可裂解连接子和不可裂解连接子。可裂解连接子进一步细分为化学裂解连接子和酶裂解连接子。这些连接子的优势在于，它们能够考虑到正常细胞和癌细胞之间的系统循环和环境差异，精确释放细胞毒性药物。相反15、，不可裂解的连接子由稳定的化学键组成，抵抗蛋白质水解降解，能在体循环中提供极好的稳定性，但这种ADC药物中，有效载荷的释放需要抗体的完全内吞和消化，最终以复合形式释放有效载荷。图9 ADC的3个基本组成部分和药物举例811Linker的共轭位点可以增强ADC的药理作用，在控制ADC的治疗窗口方面起着关键作用。药物与抗体之比（DAR）或与mAb相连的药物分子数量对于确定ADC的效力和毒性至关重要。共轭发生在mAb主链上（通过暴露在mAb表面的赖氨酸侧链形成或通过在铰链区形成链间二硫键的半胱氨酸残基形成），导致DAR的高变异性（08）。高DAR可以提高ADC效力也可能增加脱靶，较高的DAR还会增加16、药物清除率，从而导致循环半衰期缩短。表2 连接子各个组分功能特点和结构9,101.4 细胞毒性的有效载荷细胞毒性有效载荷是ADCs中表示药物在渗透入癌细胞后产生细胞毒性作用的部分。由于静脉给药后只有大约2%的ADCs能够到达目标肿瘤部位，因此必须使用一种高效的化合物作为有效载荷。这种化合物应在生理条件下表现出稳定性，并具有能够与抗体结合的官能团。目前，ADCs中使用的主要细胞毒性有效载荷包括。强效的微管抑制剂、DNA损伤剂和免疫调节剂这些化合物之所以被选中，是因为它们能够在癌细胞内产生强大的治疗效果。微管抑制剂扰乱微管动力学，影响细胞分裂；DNA损伤剂诱导DNA损伤以抑制细胞增殖，免疫调节剂调17、节癌细胞内的免疫反应。精心选择细胞毒性有效载荷对于实现ADCs中期望的治疗效果至关重要。（表3）12表3 具有代表性的小分子细胞毒性有效载荷5除上述主要已应用于商业化ADC药物的毒素小分子外，其他各类作用机制的毒素也被逐步应用于ADC药物开发中，如Bcl-xL抑制剂、RNA剪切酶抑制剂、RNA聚合酶抑制剂等。另一类新颖毒素小分子则作用于细胞膜表面靶标或者肿瘤组织基质靶标，用于非内吞型ADC药物的开发，如NKA（Na+/K+-ATPase，钠钾离子泵ATP酶）抑制剂、基质金属依赖性蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）抑制剂和免疫激动剂等，其各自的作用机制如下表所示18、。表4 用于ADC药物开发的新型毒素小分子和作用机理101.5 偶联的方法除了选择抗体、连接子和有效载荷之外，将小分子组分附着到抗体上的方法是成功构建ADCs的关键要素。抗体通常含有用于结合反应的残基，如赖氨酸和半胱氨酸残基。在ADC药物的早期开发中，传统的偶联方法通常通过适当的偶联反应使用抗体上现有的赖氨酸或半胱氨酸残基。连接有效载荷到抗体的赖氨酸残基的最常用方法之一是通过酰胺偶联反应，使用活性羧酸酯。然而，赖氨酸的大量存在使得位点选择性的控制变得复杂，导致了诸如过早释放有效载荷和潜在的非靶毒性等挑战。10表5 定点偶联技术总结1113为了解决这些限制，目前正在开发包括位点特异性偶联方法在内19、的ADC的创新策略。位点特异性偶联方法在ADC开发中呈现了一种开创性的方法，旨在精确地将有效载荷附着在特定位置，并克服与传统偶联方法相关的挑战。例如，引入工程化的反应性半胱氨酸残基，选择性地插入特定位置，使得在该位点的精确偶联成为可能，增强了ADCs的均质性，并通过改变修饰位点提供可调节的反应性。在酶促偶联方法中，已经使用了多种酶，如细菌衍生的甲酰甘氨酸生成酶、转谷氨酰胺酶、糖基转移酶和排序酶，用于无标签抗体修饰技术。抗体的反应位点被设计为与相应的功能团特异性相互作用，促进酶促方法中的位点特异性偶联。在位点特异性偶联中也采用了带有生物正交基团的非天然氨基酸。最常见的方法是通过工程化转移RNA合20、成酶来识别非天然氨基酸，从而在遗传上编码这些非传统构建块。酶促偶联方法提供了对偶联位点的精确控制，减少了异质性，并提高了ADCs的治疗指数。无标签技术，特别是基于酶修饰的技术，通常产生免疫原性降低的偶联物。表6 举例与赖氨酸偶联技术概览115智慧芽生物医药2024年7月第二章 生物制药市场趋势和ADC疗法的发展152.1全球生物制药市场趋势全球药品市场持续增长，预计复合年增长率约为6.9%，从2019年的大约8440亿美元增加到2024年的估计1.181万亿美元。生物技术的进步导致了一个趋势，即更多地关注生物药品而不是合成药物的开发。其中，单克隆抗体药物市场的份额尤其值得关注。生物药品在整体药21、品市场中的份额稳步增加，从2010年的18%（1290亿美元）上升到2018年的28%（2430亿美元）。预计这一趋势将继续增长，到2024年预计将达到32%，复合年增长率为8.5%。全球生物药品市场由美国领先，占2020年销售额的61%。主要的欧洲国家（德国、法国、意大利、英国、西班牙）共占17%的份额，而亚洲国家如日本（5%）和中国（3%）在市场份额中排名前五。在药品市场中，肿瘤领域被认为是最大的，这一趋势是由全球癌症发病率的增加所驱动。根据国际癌症研究机构（IARC）的数据，2020年全球癌症病例达到1930万，预计到2040年将增长47%，达到2840万。为了应对这种不断增长的癌症发病22、率，全球对肿瘤药物的支出，根据IQVIA的估计，预计从2020年的1640亿美元增长到2025年的2690亿美元，复合年增长率为912%。特别是ADC市场经历了显著增长，到2022年达到73.5亿美元，与前一年的54.5亿美元相比增长了34.9%。预计ADC市场将继续保持强劲的增长势头，平均年增长率为25.4%，到2028年总收入将达到285.3亿美元。52.2ADC疗法批准和发展的全球趋势图10 ADC重点药物的时间线1创新概念和精心设计的化学连接子用于创建载荷偶联疗法，已经带来了重大的进步。截至2024年10月，共有14种ADC疗法获得了全球批准，用于治疗实体瘤和血液癌症。目前，有270多23、个ADC候选药物处于临床试验的不同阶段。ADC疗法的概念化和开发过程的演变，可以追溯到一个世纪前的1910年，这一演变在图表中得到了直观的展示，如图10所示。在2000年，美国FDA批准了首个ADC疗法，Mylotarg，用于治疗急性髓性白血病患者。这一里程碑标志着专门用于癌症治疗的ADC疗法市场的开始。416ADC药物名称公司批准年份靶点结构和专利保护情况Adcetris（Brentuximab Vedotin）Seagen2011CD30Blenrep（Belantab Mafodotin）GSK2020BCMABesponsa（Inotuzumab Ozogamicin）Pfizer2024、17CD22Mylotarg（Gemtuzumab Ozogamicin）Pfizer2000;2017CD33ADC疗法治疗血液恶性肿瘤的批准状态如下所述。从2011年获批的针对CD30的Adcetris开始，累计共有七种血液癌症疗法获得批准。值得注意的原研或开发公司包括Seagen、GSK和Pfizer等。所使用的有效载荷包括单甲基奥瑞他汀E/F、卡利奇霉素等，详细内容见表7。17ADC药物名称公司批准年份靶点结构和专利保护情况Polivy（Polatuzumab Vedotin）Genentech2019CD79bZynlonta（Loncastuximab Tesirine）ADC T25、herapeutics2021CD19表7 ADC药物被批准用于血液恶性肿瘤5,12ADC药物名称公司批准年份靶点结构和专利保护情况Kadcyla（阿多曲妥珠单抗）Roche/Genentech2013HER2Enhertu（DS8201）DaichiSankyo/AstraZeneca2019HER2此外，在2013年针对实体瘤的HER2的Kadcyla获得批准后，又有七种ADC疗法获得了批准。批准的公司包括Roche、DaiichiSankyo、Immunomedics、Seagen等。这些公司的知识产权（IP）格局见表中专利保护情况，将在后续部分更详细地探讨（连接体和细胞毒素分别用蓝色和26、红色表示）。18ADC药物名称公司批准年份靶点结构和专利保护情况Trodelvy（Sactituzumab Govitecan）Immunomedics/Gilead2020Trop-2Padcev（Enfortumab Vedotin）Seagen/Astellas Pharma2019Nectin-4Tivdak（Tisotumab Vedotin）Genmab/Seagen2021TF-011Elahere（Mirvetuximab Soravtansine）ImmunoGen2022FOLR1WO2011106528A1、WO2015031815A2、WO2016036794A1、WO27、2018160539A1表8 ADC药物被批准用于实体瘤5,12从2013年获得美国FDA批准以来，Kadcyla已被用于HER2阳性乳腺癌患者的治疗，通过结合传统抗体治疗和化疗的优势，实现了有效的治疗效果。药物的靶向输送显著减小了肿瘤大小并提高了总体生存率。然而，ADC疗法的常见缺点，如潜在的副作用和一些患者中药物抗性的产生，仍然存在。正在进行的研究工作旨在提高ADC疗法的疗效并最小化不良反应。具体来说，Kadcyla通过选择性地将药物输送到肿瘤细胞，在HER2阳性乳腺癌治疗中展现了有效的治疗效果，从而最小化了对周围正常细胞的影响。Adcetris用于霍奇金淋巴瘤和CD30阳性非霍奇金淋巴瘤28、的治疗，对特定阳性肿瘤表现出显著的疗效，同时减少了对正常细胞的影响。然而，一些患者可能会出现严重的副作用，治疗效果可能会因癌症类型而异。Enhertu已被证明对包括HER2阳性乳腺癌在内的多种癌症类型有效，显示出在多样化癌症治疗中的相当潜力。尽管如此，一些患者可能会经历中度到严重的副作用，对HER2阴性肿瘤的特异性可能会受到影响。19大多数ADC研发公司正在采用合作开发策略，通过交换技术和资源，促进相互扩张，特别是在肿瘤疗法领域。在2022、2023年和2024年具有重要意义的值得注意的交易如图11所示。图11 ADC领域的主要交易（资料来源太平洋证券整理）下表9展示了11种FDA批准的ADC29、药物的关键专利摘要。在FDA批准的ADC药物中，有四种药物（Adcetris、Polivy、Padcev和Tivdak）使用了vedotin，包括MC-VC-PABC连接子和MMAE细胞毒素，被2003年提交的US7,659,241所保护。Blenrep使用了MMAF细胞毒素（US7,662,387，2004年申请），这是vedotin中发现的MMAE的类似物。另一方面，ozogamicin被用作Mylotarg和Besponsa药物中的连接子细胞毒素。2013年，为Enhertu和Trodelvy药物中使用的基于喜树碱的Deruxtecan和Govitecan提交了两项专利申请，美国专利1030、,195,288和9,028,833。表9 11种FDA批准的ADC药物的专利概况413520值得注意的是，虽然这四种ADC药物使用了相同的vedotin，但它们各自都因专利中不同的通式而受到不同专利的保护，这些通式包括不同的抗体和目标抗原。这些通式专利的提交年份跨度为十年，最早的是US7,659,241，2004年提交，最新的是US10,617,764，2014年提交。此外，基于ozogamicin的Mylotarg和Besponsa药物，各自受到不同的通式专利保护（US5,712,374，1995年提交和US8,153,768，2003年提交）。此外，基于ozogamicin的ADC通式的31、附加专利在2012年和2014年提交。基于vedotin和ozogamicin的ADC药物的专利申请趋势表明，尽管连接子、细胞毒素和抗体等各个组成部分的单个可能源自成熟技术，但通过这些元素的组合开发新型ADC的通式可以实现创新。这一策略有望推进ADC技术并扩大其实际应用。专利保护的一般期限是从申请日期起20年。因此，可以假设，截至2024年1月，表9中列出的在2003年之前申请并获得FDA批准的ADC药物的专利已经过期。然而，可以通过各种策略，如，来确保ADC药物在初始专利期限之外的专有权。专利期限延长、剂量专利和第二医疗用途专利例如，2003年7月31日提交的Adcetris药物的美国专利U32、S7,659,241，通过专利期限延长，其有效期延长至2026年7月15日。另一方面，Roche在2010年为Kadcyla药物向EPO提交了新的剂量专利，并在2013年获得了欧洲专利EP2,459,167B1。这使得Roche能够在欧洲将Kadcyla的专有权延长至2030年。加利福尼亚大学发现了一种抗体的第二种医疗用途，这种抗体是由存放在ATCC的杂交瘤（Hybridoma）PTA-5817号所生产的，因此获得了欧洲专利1,734,996B1。212.3ADC的临床现状、挑战和前景在2019年至2022年期间，FDA批准了八种ADC药物。仅在2022年，就有57种新型ADC开始了第一阶段的33、临床试验，与前一年2021年相比，显著增长了90%。此外，2022年启动了249项新的临床试验来评估ADC，与2021年的活动相比，大幅增加了35%。在过去二十年中，对ADCs的各个组成部分，包括抗体、偶联方法、连接子和有效载荷进行了大量研究。偶联方法旨在生产稳定且均匀的ADC产品，连接子领域经历了多轮创新，目前有几十种正在临床试验中使用。此外，临床阶段有60多种新型有效载荷的ADC正在评估疗效和安全性。截至2022年，仅有25%的新型ADC使用微管抑制剂作为其主要作用机制。这一趋势标志着技术的多样化，更有效的作用机制正在临床探索中。相反，与ADC疗法的不良反应相关的一个关键因素是有效载荷在体34、内的过早释放。肿瘤上不充分的抗原表达导致毒素输送不足和药物抗性。同时，正常健康组织上过度的抗原表达会引起靶向非肿瘤部位的毒性。此外，ADC中的抗体可能引起与免疫相关的不良反应。最常见的严重副作用（3级或更高）是血液学毒性，包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症、贫血、肝毒性、胃肠道反应、肾毒性和神经毒性，其中。常见的不良反应可以通过支持治疗纠正，通常3级或更大的毒性需要暂停治疗直到恢复，4级或更大的不良反应需要在恢复后重新开始用药时减少一个水平的剂量。当患者出现周围神经病变时，可以给予B族维生素来滋养神经进行治疗；对于神经痛症状，可选择加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀35、对症治疗。因此，优化下一代ADC对于最小化副作用至关重要。肝毒性最为突出图12 ADC中三个组分创新的方向922图13 XMT-2056重新启动临床试验14为了解决这些副作用并提高治疗效果，已经开发了各种新型ADC，包括双特异性ADC（改善抗体内化和增强肿瘤特异性）、双有效载荷ADC（减少耐药性）、前药ADC、免疫刺激ADC和蛋白降解ADC。每种新型ADC都提供了解决不同挑战的独特能力。例如，双特异性ADC涉及一个双特异性抗体，允许单个抗体样分子同时结合两个不同的靶标，促进强效细胞毒素的向癌组织选择性输送。另一种ADC开发策略是放弃传统的单抗，通过将有效载荷与分子量较低的肽片段或单链可变区片段36、偶联，降低ADC的分子量，提高对肿瘤组织的渗透效率和有效载荷的递送。在不久的将来，可能需要结合使用各种技术以实现最广泛的治疗窗口。此外，新有效载荷的开发为ADCs中创新的非细胞毒性有效载荷铺平了道路。这些有效载荷的例子包括。特别是，免疫激动剂，如Toll样受体（TLR）激动剂、干扰素基因（STING）激动剂和糖皮质激素受体调节剂，代表了一类有前景的有效载荷，旨在通过抗体引导的精确靶向和小分子的免疫调节能力实现治疗效果。免疫激动剂ADC利用抗体将免疫激动剂输送到肿瘤微环境并在局部释放。这种方法预计将增强抗肿瘤免疫反应。RNA抑制剂、免疫激动剂和促进凋亡的Bcl-xL抑制剂值得注意的是，TLR、S37、TING和其他免疫激动剂在调节免疫系统中发挥着至关重要的作用。这些免疫激动剂ADC的初步临床结果已经显示出作为一种新型治疗方法的有前景的潜力，但同时也需要进行细致研究以确认其安全性。XMT-2056的1期临床试验，由HER2靶向抗体与STING激动剂有效载荷偶联组成，由于一个重大的5级不良事件，在2023年3月主动暂停。随后，在2023年10月，在XMT-2056的1期剂量递增设计中减少起始剂量后，试验暂停被取消。因此，持续的研究和临床开发对于全面理解和利用这些新兴有效载荷在ADCs中的治疗优势至关重要。图14中可以在新药情报库（Synapse）中查询XMT-2056的详情信息，例如结构、DA38、R值、抗体类型等。14图14 XMT-2056的结构和DAR值15智慧芽生物医药2024年7月第三章 生物制药专利趋势和ADC治疗专利趋势253.1全球生物制药专利趋势图15 基于生物材料核心技术的生物制药专利技术分类生物制药根据所采用的生物材料作为活性成分被广泛分类，如图15所示。这种分类包括蛋白质疗法、细胞疗法和基因疗法。在蛋白质疗法领域内，可以进一步区分，包括疫苗、抗体和重组蛋白质疗法。从材料的角度来看，在专利技术分类中，ADC疗法被认为是蛋白质疗法技术的一部分。为分析生物制药领域的专利趋势，首先需识别蛋白质重组体、抗体、疫苗和细胞疗法的关键检索词。随后，根据这些关键词对专利信息进行了分39、类，如图16所示。在过去二十年里，对美国（USPTO）、欧洲（EPO）、中国（CNIPA）、日本（JPO）和韩国（KIPO）的主要专利局的专利申请趋势进行了深入分析。目的是洞察整体市场趋势，并对该领域的技术格局进行全面分析。在总共6831项专利申请中，美国（US）占总体申请的38.7%，欧洲（EP）、中国（CN）和日本（JP）分别持有17.6%、17.4%和17.1%。韩国（KR）对总申请数量的贡献为9.2%。图16圆形图直观地描述了过去二十年中，主要国家专利局的生物制药技术专利申请的分布和比例。图16 生物制药技术专利申请数量和比例4426在特定技术分布的审查中，CPC分类代码A61K48/40、00，涉及通过插入活体细胞治疗遗传病的含有遗传物质的药物制剂，拥有最高的专利数量，总计3941项。此外，A61P35/00（抗肿瘤剂）和C12N15/86（与突变或遗传工程相关的DNA，包括重组DNA技术和用于引入外来遗传物质的载体，特别设计用于宿主细胞，尤其是真核细胞，以及病毒载体）的分布分别为2713项和2033项专利。紧随其后的是A61K38/00（含有肽类的药物制剂）和A61K2039/505（含有抗原或抗体的抗体组成，含有抗原或抗体的药物组合物），分别展示了1528项和1429项专利的分布。这表明和在专利格局中的主导地位。基因治疗 蛋白质治疗技术从2000年1月1日到2023年11月41、13日，对ADC疗法相关的专利申请和注册进行了分析。该审查利用了美国、日本、欧洲、中国和韩国专利局公开可用的数据。ADC疗法的技术分类系统包括主要类别“抗体药物偶联物”，以及专注于“连接子和载荷”的子技术。利用每个分类的相关和有效的专利数据，进行了全面的专利趋势分析。53.2ADC疗法的全球专利格局图17特定专利局的ADC技术专利申请数量和比例对主要专利局专利申请趋势的年度分析中，旨在了解整体技术市场趋势，并进行各国在指定领域技术地位的比较分析。基于总共6649项专利申请的发现表明，美国以28.9%的最高份额占据主导地位，其次是中国23.3%，欧洲18.5%，日本16.5%，韩国12.9%。这42、一分析为全球技术格局和各国在指定技术领域内的相对位置提供了洞见（见图17）。分析年度专利申请趋势，在过去二十年中，总共提交了6649项申请。年均增长率为15.3%，申请数量从2002年的38项增长到2021年的719项。值得注意的是，同时在美国、欧洲、中国、日本和韩国三个或更多国家提交的专利趋势反映了专利申请的整体增长，年均增长率为15.5%，从2002年的23项增长到2021年的354项。在我们使用CPC分类对ADC疗法技术的详细分布进行分析时，大多数专利，总计4264项，属于A61P35/00（）。此外，专利分布在特定类别中：3443项在A61K47/6803（药物制剂具有活性成分使用的特43、征：按药理或治疗活性定义的药物-抗体），2333项在A61K47/6849（药物制剂具有活性成分使用的特征：针对受体、细胞表面抗原或细胞表面决定因素的抗体），1890项在A61K2039/505（抗体组成：含有抗原或抗体的药物组合物，免疫分析用物质），以及1841项在A61K47/6851（药物制剂具有活性成分使用的特征：针对肿瘤细胞决定因素的抗体）。抗肿瘤剂4143.3ADC治疗的主要专利申请人和市场分析为了识别ADC疗法领域的关键参与者，进行了全球专利申请人分析。智慧芽新药情报库（Synapse）通过AI加人工标引将专利技术类型做了ADC的分类。从2000年1月1日到2024年10月7日，44、对ADC疗法相关的专利申请和注册进行了分析。该审查利用了美国、日本、欧洲、中国和韩国等158个专利局公开可用的数据。ADC疗法的技术分类系统包括主要类别“抗体药物偶联物”，以及专注于“连接子和载荷”的子技术。利用每个分类的相关和有效的专利数据，进行了全面的专利趋势分析。如图18所示，罗氏以及子公司基因泰克以527项专利申请领先，其次是艾伯维公司274项。其他MNC公司中阿斯利康有200项申请，辉瑞162项，吉利德145项，BMS有123项，诺华120项，第一三共102项，再生元92项等。国内公司中，恒瑞医药以60项申请领先，上药集团有24项申请，石药集团19项申请，复星医药14项申请等。图1845、 ADC治疗的世界主要专利申请人和专利申请数量16283.4ADC治疗关键技术专利组合分析表10 Regeneron Pharma Inc.(美国)持有的ADC治疗相关专利13对全球ADC疗法领域关键专利申请人的主要专利组合进行了技术能力分析。首先，美国再生元制药公司在过去20年中总共提交了4576项专利，其中在ADC疗法领域持有132项专利，表明在ADC疗法领域的研究与开发集中度为2.88%。在最近5年中，他们在ADC疗法领域提交了119项专利，表明正在进行的研究与开发和专利权活动。4再生元制药公司持有与ADC疗法相关的多项专利，包括Verrucarin A衍生物和ADCs、蛋白质药物偶联物46、、Rifamycin类似物和ADCs、环糊精蛋白质药物偶联物以及抗MUC16 ADCs。这些专利涵盖了各种药物载荷和与特定抗体结合的偶联技术。再生元制药公司已经申请或持有在美国、日本、韩国等国家使用这些技术的ADC专利。再生元制药公司持有的主要专利在表10中详细列出。Seagen再生元制药（Regeneron）观察Seagen公司在ADC疗法领域的专利组合，他们在过去20年中总共提交了167项专利。在ADC疗法领域，他们持有91项专利，表明技术集中度为54.49%。特别值得注意的是他们最近的活动，在过去5年中在ADC疗法领域提交了76项专利申请，这表明正在进行的研究与开发工作和积极的专利申请活47、动。最近5年在ADC疗法领域的研发集中度计算为83.52%。审视Seagen公司最近持有的专利揭示了其在ADC疗法不同要素相关的多种改进和发明方面的专注。这些包括联合疗法、调节免疫反应、亲水性抗体药物偶联物、B7-H4 ADCs、与抗CD30抗体联合使用的抗PD-1抗体，以及-葡萄糖醛酸酶-连接子-药物偶联物。Seagen公司的主要专利列表在表11中提供。29表12 Seagen公司的联合研究ADC专利对专利权转让状况的分析揭示了Seagen公司的独有特点。该公司与几个研究机构建立了合作关系，共同开发ADC疗法。Seagen公司通过专利权转让与西雅图遗传学公司（美国）和Agensys公司（美国48、）保持合作研究关系。与Seagen公司相关的合作研究和联合研究机构的专利现状在表12中展示。接下来，我们审视了艾伯维制药公司（美国）这一主要申请人在ADC疗法领域的专利组合。艾伯维制药在过去20年中总共提交了2851项专利，拥有ADC疗法领域的170项专利，表明技术集中度为5.96%。特别是，在过去5年中，ADC疗法领域的专利申请数量为121项，代表着最近的研究与开发集中度为71.18%。这表明在ADC疗法领域对研究与开发有着显著的关注。继续分析艾伯维制药公司专利持有的最新技术内容。该公司在研究与开发方面表现出了专注，特别是在改进抗体技术和药物偶联物方面。专注的具体领域包括抗EGFR抗体药物偶49、联物、抗c-Met ADCs、抗EGFR ADC配方、抗CD98 ADCs和抗c-met ADCs。艾伯维制药持有的关键专利列表在表13中展示。艾伯维（AbbVie）表13 AbbVie Pharmaceuticals Inc.(美国)持有的ADC治疗相关专利表11 Seagen Inc.(美国)持有的ADC治疗相关专利14表14 辉瑞公司(美国)持有的ADC治疗相关专利辉瑞公司（美国），是一家拥有多个获批的ADC疗法产品和在该领域核心技术优势的公司，拥有重要的专利组合。在过去20年中，辉瑞公司提交了7555项专利，其中在ADC疗法领域拥有172项专利，表明技术集中度为2.28%。值得注意的是50、，在过去五年中，辉瑞公司在ADC疗法领域提交了60项专利，反映了最近的研发集中度为34.88%。虽然最近技术集中度可能看起来相对较低，但辉瑞公司在数量上具有显著的竞争力和技术优势。这表明辉瑞公司在ADC疗法领域保持了对研究与开发的专注。辉瑞（Pfizer）分析辉瑞公司专利的最新技术内容显示，公司专注于治疗性抗体及其应用的研究与开发，包括细胞毒素肽和抗体药物偶联物、抗PTK7 ADCs、双功能细胞毒素剂、治疗性抗体、剪接体模拟物以及方法。辉瑞公司的主要专利持有情况在表14中展示。1313智慧芽生物医药2024年7月第四章 总结和展望29抗体药物偶联物（ADC）治疗技术作为一种变革性技术，通过利用51、靶向抗体克服了传统化疗的限制。通过广泛的研究和开发，不同抗体和细胞毒性有效载荷的融合为治疗各种癌症类型提供了途径。目前，国内外公司正在利用ADC治疗来推进新药的开发，这些药物正在临床试验中进行评估。在过去的二十年中，ADC治疗取得了显著的进步，获得了针对不同癌症靶点的批准。针对血液学和实体肿瘤的众多ADC治疗的发展，反映在目前正在进行临床试验的众多候选药物中，这对于评估疗效和安全性至关重要。过去五年，ADC治疗的研究和开发集中度以及专利申请显著增加。ADC技术虽然对癌症治疗充满希望，但面临着影响其临床成功的重大挑战。这些挑战包括抗原表达差异、肿瘤异质性、非靶点毒性、免疫原性和药代动力学障碍等。52、有效解决这些问题需要涉及分子生物学、药理学和临床医学的多学科方法。ADC技术的研究和创新正在进行中，例如通过加强抗体稳定性、优化有效载荷选择、改进连接子偶联方法以及探索与纳米技术的协同作用来克服这些障碍。跨学科的合作努力是不可或缺的，它们在释放ADC在癌症治疗中全部潜力中发挥着关键作用。这种持续的合作旨在深化我们对挑战和机遇的理解，最终推动提高ADC在抗癌战斗中的疗效和安全性的进步。由于技术的进步和药物形态的繁荣，实现了更多的定位配体、连接子和效应分子的选择，偶联药物领域出现了很多细分，如核素偶联药物（RDC）、小分子偶联药物（SMDC）、肽偶联药物等（PDC）、抗体免疫刺激剂偶联药物（ISA53、C）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体细胞偶联药物（ACC）、类病毒药物偶联（VDC）、抗体寡核苷酸偶联（AOC）等。ADC仍然是目前最成功的偶联药物类型，其他偶联药物大多还处于概念或临床前阶段，临床价值能否实现还有待观察。33参考文献1.Fu,Z.;Li,S.;Han,S.;Shi,C.;Zhang,Y.Antibody drug conjugate:The“biological missile”for targeted cancer therapy.SignalTransduct.Target.Ther.2022,7,93.2.李静等，抗体偶联药物的研究进展；华西药学杂志，2023，38(54、5)586592.3.Fernando Albericio,et al；Linkers:An Assurance for Controlled Delivery of Antibody-Drug Conjugate.Pharmaceutics 2022,14,396.4.智慧芽新药情报库().5.Surin Hong,et al；Recent Technological and Intellectual Property Trends inAntibodyDrug Conjugate Research.Pharmaceutics 2024,16,221.6.https:/ Chen,et al55、；Recent Advances in Targeted Cancer Therapy:Are PDCs the Next Generation of ADCs?.J.Med.Chem.2024,67,14,1146911487.8.Atanasio Pandiella,et al；Novel ADCs and Strategies to Overcome Resistance to Anti-HER2 ADCs.Cancers 2022,14,154.9.https:/doi.org/10.1038/s41571-023-00850-2.10.刘文超等，抗体偶联药物的技术现状和展望；生物化学56、与生物物理进展，2023，50（5）：11671189.11.潘利强等，抗体偶联药物合成过程中定点偶联技术的前沿进展；中国现代应用药学2024年1月第41卷第2期.12.C.S.Brian Chia；A Patent Review on FDA-Approved Antibody-Drug Conjugates,Their Linkers and Drug Payloads.ChemMedChem 2022,17,e202200032.13.智慧芽专利数据库().14.https:/ 李熙娟智慧芽生物医药UI设计师扫码关注公众号新药情报库寻找新药研发机会评估引进项目价值竞争情报监控优化产品管线57、布局点击此处试用生物序列数据库序列FTO检索分析序列专利动态跟踪特定序列研发调研序列化学修饰分析点击此处试用AI芽仔-生物医药医药竞争格局临床试验与循证医学序列/化合物专利政策与准入点击此处使用化学结构数据库化学结构FTO检索分析研发专利调研IP尽调及竞对监控马库什结构专利检索点击此处试用个性化数据集服务药物管线实时监控AI制药模型训练数据生物医药智能数据治理科创情报分析平台点击查看详情标准版1680016800智慧芽新药情报库打破高价壁垒，省钱又好用!34智慧芽生物医药作为行业的创新先锋，精心构建了由Synapse新药情报库、Bio生物序列数据库、Chemical化学结构数据库和Hiro-L58、S芽仔生物医药四大核心产品组成的综合SaaS产品矩阵，同时提供数据服务串联各维度数据，组成综合数据服务平台。这一平台旨在为生物医药领域的全产业链条提供全面、精确、实时且遵循统一标准的全生命周期数据服务，以支持行业内的科研、开发、生产和商业决策。通过运用前沿的大数据和人工智能技术，结合生物医药领域专家的深入洞察和严格审核，智慧芽生物医药实现了对产业链数据的高效集成和精准处理。我们的生物医药产品系列已经建立了一个全球范围内的实时数据更新机制，能够从广泛的网络资源中提取关键的原始数据，确保为生物医药行业的各个环节提供全面、深入的数据支持和解决方案。关于智慧芽生物医药欢迎全世界朋友免费试用！关于智慧芽59、智慧芽是AI驱动的科技创新和知识产权信息服务商，在全球范围内为知识产权、研发创新和生物医药等创新场景提供软件、数据等信息服务。公司在20大类超20亿条的创新数据上持续投入数据清洗、数据挖掘和数据治理，在生成式AI、机器学习、计算机视觉和自然语言处理（NLP）等人工智能技术上拥有领先优势，帮助客户实现更快更深远的创新。公司成立于2007年，目前在全球拥有超15000家客户，覆盖生物医药、新材料、智能制造、新能源汽车、通信、半导体、高校和科研院所等领域。客户包括中国石化、海尔、美的、小米、宁德时代、小鹏汽车、大疆、药明康德、商汤科技、清华大学、北京大学、中科院、麻省理工学院、牛津大学、陶氏化学、Spotify等。连接创新 突破边界